在與制藥企業(yè)的接觸過(guò)程中，有參加者非常頻繁地問(wèn)到一些關(guān)于制藥用水制備和分配的問(wèn)題。

問(wèn)1：水系統(tǒng)中臭氧濃度應(yīng)該是多少?

對(duì)于水系統(tǒng)中的臭氧濃度給出了不同的信息：例如，ISPE 基線水和蒸汽：0.02ppm-0.2ppm;COLLERTRO，制藥用水：0.2ppm-0.5ppm，以及W SETZ，汽巴-嘉基1990：*高0.04ppm，消毒0.05ppm。ISPE基線所提供的指標(biāo)表示該濃度是防止**滋生所需的濃度。因此我們可以假定濃度為20ppb的臭氧可以防止任何**滋生。

如果需要進(jìn)行系統(tǒng)地保護(hù)，即保持水中的臭氧，則較低的臭氧濃度就足夠了。

在實(shí)際操作中，約0.02-0.05ppm的濃度對(duì)于Aqua Purificata就足夠了。用于消毒時(shí)，主要取決于消毒的時(shí)間間隔---每天還是每周。*后，系統(tǒng)所需的臭氧濃度應(yīng)根據(jù)整個(gè)系統(tǒng)的驗(yàn)證框架來(lái)決定。

問(wèn)2：水系統(tǒng)中要設(shè)置多少臭氧的測(cè)量點(diǎn)?

如果臭氧用于分配系統(tǒng)的消毒，其效果還應(yīng)采用(間接)KBE值來(lái)測(cè)量證明，另一方面通過(guò)在水系統(tǒng)適當(dāng)點(diǎn)測(cè)得的臭氧濃度來(lái)證明。為此，ISPE基線提到至少應(yīng)有3個(gè)測(cè)量點(diǎn)：

貯罐中

UV燈后面

回水中

貯罐中檢測(cè)點(diǎn)的測(cè)量顯示持續(xù)臭氧化中臭氧濃度是否足夠。在紫外系統(tǒng)后，其測(cè)量用以保證臭氧被降解。管道中回水處已使用點(diǎn)的測(cè)量是要證明臭氧濃度在消毒過(guò)程中的濃度是足夠的。

問(wèn)3：從GMP觀點(diǎn)來(lái)看，是否有比較優(yōu)先的消毒方法?

基本來(lái)說(shuō)，以下三種消毒方法目前都在使用中

熱水消毒

蒸汽消毒

化學(xué)消毒

FDA，還有ISPE在其基線中，傾向于采用蒸汽進(jìn)行高溫消毒。行業(yè)指南(日本：無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌產(chǎn)品)包括以下的注釋：

“由于注射用水需要具有微生物純度，因此用于該生產(chǎn)的設(shè)備必須能承受蒸汽的周期消毒，應(yīng)在給定的時(shí)長(zhǎng)采用超過(guò)121度的溫度消毒。如果因?yàn)槟蜔崮芰Σ疃荒懿捎谜羝荆瑒t應(yīng)采用替代的消毒方法或滅菌程序(例如，熱水或化學(xué)試劑)。”

GMP里并沒(méi)有指明任何一種消毒方式。按理想情況來(lái)說(shuō)，企業(yè)應(yīng)優(yōu)先考慮蒸汽消毒。

問(wèn)4：注射用水是否可以使用低溫存貯?

注射用水和純化水應(yīng)使用不同溫度存貯。注射用水一般存貯在加熱條件下。在FDA指南(高純水系統(tǒng)檢查指南)中，你可以發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)溫度指標(biāo)，它們實(shí)際上是相互矛盾的。**個(gè)溫度差異是在“系統(tǒng)設(shè)計(jì)”里描述的，**章系統(tǒng)設(shè)計(jì)里說(shuō)熱水系統(tǒng)(這里理解為65-80度的系統(tǒng))自身是可以消毒的。另一個(gè)溫度范圍是在“管線”章節(jié)里，這里具體地說(shuō)明了指南適用于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)。這兩個(gè)指標(biāo)與6D規(guī)則相關(guān)。

FDA—高純水系統(tǒng)檢查指南

“一個(gè)常見的管線問(wèn)題是“死角”。提議的LVP規(guī)范定義死角為不使用的管線，其從管道軸心開始測(cè)量的長(zhǎng)度大于6倍不使用管道直徑。要指出的是，對(duì)于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，這個(gè)觀點(diǎn)已經(jīng)有新的進(jìn)展?！?

這個(gè)問(wèn)題是繼上述注射用低溫水系統(tǒng)后的，它實(shí)際上并不符合要求。在這樣環(huán)境下，F(xiàn)DA至少不會(huì)接受注射用低溫水系統(tǒng)。

如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇胧?系統(tǒng)設(shè)計(jì)和消毒措施)可以保證能防止微生物滋長(zhǎng)，則原則上來(lái)說(shuō)，低溫存貯是可以使用的。低溫存貯的不同限度可以在指南和標(biāo)準(zhǔn)(Wallh?user: 4°C; ISPE: 4° to 10°C)上找到。在驗(yàn)證范圍內(nèi)確定低溫存貯的消毒概念是必須的，同時(shí)還要考慮增長(zhǎng)的生物膜形成所增加的高風(fēng)險(xiǎn)。

問(wèn)5：水系統(tǒng)中允許安裝無(wú)菌過(guò)濾器嗎?

對(duì)這個(gè)問(wèn)題的回答需要檢查法規(guī)中的條款，以及在“水”標(biāo)題下的標(biāo)準(zhǔn)和指南。EU GMP指南有幾點(diǎn)中描述了設(shè)施和設(shè)備的要求。以下幾點(diǎn)與無(wú)菌過(guò)濾有關(guān)的可以參考

EU GMP 3.38：設(shè)備安裝應(yīng)能防止錯(cuò)誤操作或污染風(fēng)險(xiǎn)

EU GMP 3.39：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)對(duì)產(chǎn)品不產(chǎn)生危害

EU GMP 3.36：生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)易于徹底清潔

EU GMP附錄1：水處理站和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造和維護(hù)應(yīng)保證能可靠地提供適當(dāng)質(zhì)量的水源

無(wú)菌過(guò)濾器幾乎引用了所有指南。舉例來(lái)說(shuō)，以下一份日本指南中聲明：無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品

“規(guī)范要求，無(wú)菌過(guò)濾器不應(yīng)安裝在水的使用點(diǎn)，因?yàn)檫^(guò)濾器會(huì)掩蓋水系統(tǒng)中的微生物污染情況。過(guò)濾器里的**尸體還會(huì)釋放內(nèi)**。如果不能避免地要使用過(guò)濾器，則要根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行定期更換?！?

在上述文件中，過(guò)濾器的處境說(shuō)的很明白：一般不應(yīng)使用過(guò)濾器。當(dāng)然，還是會(huì)有例外的。過(guò)濾器不應(yīng)用于掩蓋過(guò)高的KBE值。*后，生產(chǎn)商應(yīng)自己判斷是否必須使用這樣的過(guò)濾器